免疫治疗：骨癌患者的福音

稿件来源：http://www.sysu8h.com.cn/ylfw/jkkt/zskp/201905/content_21_23708.html 发布人：高级管理员发布日期：2019-05-21

　　骨癌，又称骨肿瘤，分原发与继发。转移性骨肿瘤是指原发骨外器官、组织的恶性肿瘤（癌或肉瘤）通过血液或淋巴系统转移到骨骼，所产生的继发肿瘤。骨转移瘤的发生率占全身转移性肿瘤的15%～20%，仅次于肺转移和肝转移，发病率占恶性骨肿瘤的第 1 位。

　　流行病学及实验研究资料表明，好发年龄 40～60 岁，男性多于女性，约为 3∶1。吸烟，酗酒等都与骨转移癌发病相关。深究骨转移癌的发病相关因素，我们可以知道为什么中国会成为转移癌的高发地了，因为我国人口基数庞大，该疾病危害巨大。骨转移瘤多发生于中轴骨，特别是胸椎、腰椎、骨盆，以及四肢的近心端。原发病灶以乳腺、肺、前列腺、肾及甲状腺等恶性肿瘤最为常见，约占所有病例的 80%。目前，治疗转移癌的主要方法仍然以手术、放射介入、化疗等为主，但治疗结果往往不尽人意。多数病人就诊时已属转移癌晚期，并且已经有肺部远处转移，不符合手术治疗指征及存在术后高复发率等问题；同时大多数转移癌病人不具备良好的身体器官功能储备，对介入、化疗耐受差。

　　目前，我国骨转移癌患者五年生存率仅5%。因此，寻求一种新的治疗转移癌的方法是当务之急。

　　近年来，肿瘤的免疫治疗逐渐成为目前临床研究的热点。肿瘤免疫治疗的特点在于激发特异性免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫排斥能力，抑制和杀伤肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发和转移能力。国际肿瘤联盟骨肿瘤研究协会以及美国骨肿瘤研究协会等制定的国际指南也明确指出，对于晚期骨转移癌病人，免疫治疗可以选择作为一种有效的治疗手段。

　　骨转移癌的发生发展及远处转移机制十分复杂，其中免疫功能紊乱是一个重要因素。而多种免疫效应机制能够靶向肿瘤细胞从而激发机体对肿瘤细胞的免疫应答，主要包括：细胞免疫治疗、细胞因子、肿瘤疫苗以及免疫检查点抑制剂。下面，我们就以上4种转移癌常用的免疫治疗方法的研究现状做一下介绍。

　　细胞免疫治疗是指根据免疫学原理，利用免疫细胞治疗转移癌。根据作用机制将其分为两类：

　　（一）被动细胞免疫治疗：回输经过体外激活和扩增至一定数量后具有内在抗肿瘤活性的自体免疫细胞，在体内发挥杀伤肿瘤作用，如细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)以及 NK 细胞。

　　（二）主动细胞免疫治疗：回输能在体内激发病人的特异性抗肿瘤免疫反应的细胞，例如树突状细胞(DC 细胞)等。

　　①CIK 细胞：从人的外周血、骨髓或者脐血中分离出来的 T 细胞，在体外激活增殖，使其产生非特异性杀伤肿瘤的能力。其具有T 淋巴细胞的广谱抗瘤活性，而且不受非人类主要组织相容性复合体(MHC)的限制。CIK细胞通过直接杀伤作用，分泌细胞因子，如分泌干扰素 γ (IFNＧγ)、肿瘤坏死因子 α ( TNFＧα)、白细胞介素2(ILＧ２)，以及活化肿瘤细胞凋亡基因，如 FLIP、Bcl２xL、DADI 等发挥抗肿瘤作用。有研究表明，对于已经行大段瘤体切除及新辅助化疗治疗的转移癌病人。CIK 细胞免疫治疗能明显改善病人的无瘤生存期及总生存期，是一种具有很大的临床应用前景的骨转移癌治疗新细胞。

　　②CAR 可特异性识别目标抗原，通过激活信号，引起T细胞激活和增殖，进而使得免疫细胞具有特异性杀伤肿瘤的能力。而CAR-T就是通过整合CAR基因修饰T细胞，不依赖MHC使T细胞活化进而发挥抗肿瘤作用。在临床治疗中，CAR-T细胞在治疗白血病等方面都取得了一定的疗效，但是其在骨转移癌治疗方面没有进展报告，值得进一步临床深入试验。

　　③NK 细胞：是固有免疫细胞，是抵抗肿瘤第一道防线的关键。NK细胞的主要特点是不需要预先刺激就可以直接破坏肿瘤细胞。目前已有研究结果显示，在HCC病人的肝脏中，NK 细胞数量极少，其受体的失调可能是导致相关性转移癌基因突变发生的重要节点，因此有学者认为靶向NK受体治疗可以作为一种潜在的治疗骨转移癌的方法。

　　④DC 细胞：是体内功能最强的抗原提呈细胞，可将抗原特异性地呈递给T细胞，产生抗原特异性免疫应答，在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。而肿瘤病人体内，多数DC分化成熟障碍，导致其不能激发抗原特异性T细胞应答。以DC为基础的细胞治疗属于肿瘤疫苗治疗，以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答，目前已成为研究热点。

　　细胞因子是由免疫系统中的多种细胞(嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、B 细胞和T细胞)产生的用于调节免疫应答的可溶性信号蛋白，主要包括IFN、IL、TNF 及集落刺激因子等。近年来，随着对转移癌免疫治疗的不断探索，发现可以通过注入免疫刺激性细胞因子的方法来加强对转移癌的免疫应答。重组人类 IFNＧα 是第一个在转移癌中经历大量临床研究的免疫抑制剂。其主要有3种类型，分别为 IFNＧα 、IFNＧβ、IFNＧγ ，多项实验证明3种类型的干扰素均可以通过诱导肿瘤细胞凋亡或自噬来抑制转移癌细胞的发展。

　　治疗性肿瘤疫苗主要分为两大类，一类是以肿瘤裂解物为代表的非靶向疫苗；另一类则是以肽链型疫苗为代表的靶向疫苗。其中靶向疫苗因其特异性强，不良反应较小而得到广泛关注。然而，在临床应用中肿瘤疫苗的效果有些差强人意，其中最大障碍是缺乏肿瘤特异性抗原。

　　免疫检查点抑制剂的治疗属于间接免疫治疗，指通过阻滞某些特定的通路来抵抗疾病(如肿瘤)。因程序性死亡及其配体(PD-1/ PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)在肿瘤微环境中经常表达增高，这两者常作为免疫检查点抑制剂的主要的靶点。抗 CTLA-4单抗是唯一应用于转移癌治疗的免疫检查点抑制剂，其主要机制是干扰T细胞的活化以及增殖。虽然靶向CTLA-4在转移癌上应用甚少，但与其他免疫检查点抑制剂，如PD-1/ PD-L1抑制剂联用成为研究的主流方向。近年来 ASCO 宣布 BMS 的PD-1抗体的Ⅰ/Ⅱ期临床结果，表明在进展期转移癌中安全有效。免疫检查点抑制剂治疗虽为转移癌病人带来了希望，但是仍存在不良反应和耐药的现象，我们期待通过对肿瘤微环境的生物标志物预测，加快精准治疗的步伐，从而实现个体化精准化定制。

　　总之，骨转移癌的免疫治疗是当前临床治疗研究的新方向，也是临床上继手术、化疗、放疗之后的第4种有效治疗肿瘤的方法，未来可能是最有效的治疗措施，也是极大地改善转移癌患者的生存质量、延长生存期的关键措施。希望骨转移癌的治疗在众多癌症疗法中获得临床上的突破，为广大骨转移癌患者带来更好的治疗希望。

　　骨与软组织肿瘤科靳松陈铿/文